糖尿病周围神经病变的病因及发病机制

近年的研究表明，糖尿病神经病变是多因素共同作用的结果．其发病机理主要与高血糖引起的代谢紊乱、血管损伤、神经营养障碍、氧化应激、自身免疫及遗传因素等有关。

代谢障碍

持久高血糖使多元醇通路活性增高，被醛糖还原酶(AR)催化生成的山梨醇和果糖因不能分解而大量堆积于周围神经，导致神经细胞内渗透压增高、神经细胞水肿及纤维变性坏死。高血糖状态下葡萄糖可竞争性抑制神经组织摄取肌醇，同时山梨醇途径活跃，使肌醇合成减少，导致神经细胞结构破坏，引起周围神经运动传导速度减慢。

目前认为非酶蛋白糖基化作用与DN关系密切。糖基化终末产物(AGE)堆积于营养神经的血管壁，可使管壁增厚，管腔狭窄，导致神经的缺血、缺氧性损伤。近来研究发现AGE通过减少轴突转运和轴索变性而导致特异性神经细胞的损伤，对神经细胞有直接的毒副作用。

糖尿病时脂肪酸去氧化障碍，亚麻酸及花生四烯酸含量下降，同时细胞膜多不饱和脂肪酸含量也降低，前列环素生成减少，长链脂肪酸蓄积，干扰神经细胞功能。

氧化应激

高糖条件下存在氧化应激，产生的活性氧自由基对神经元DNA和神经蛋白具有直接的损伤作用，此外，自由基尚可促进糖基化终产物的形成，加快一氧化氮(NO)的灭活，引起血管内皮功能紊乱而促发糖尿病神经病变。近来研究发现线粒体超氧化物歧化酶(SOD)2和细胞外SOD3基因多态性亦可增加神经病变发生的危险。

血管因素

糖尿病患者毛细血管基底膜增厚、血管内皮细胞增生、糖蛋白沉积、血黏度增加、血小板功能异常、微血栓形成导致管腔狭窄，易造成神经组织低灌注，同时存在神经内膜平滑肌舒张功能受损和一氧化氮的耗竭及其内膜对其敏感性的减低。

自身免疫因素

有些糖尿病患者出现神经病变与免疫机制有关，针对运动和感觉神经结构的循环自身抗体已被发现，如抗微管蛋白抗体、抗微管相关蛋白抗体等，这些抗体可选择性地损害神经组织。Milieevic等对糖尿病神经病变患者腓脑神经的活检发现，在神经束膜和神经内膜处可见免疫球蛋白lgG、lgM和补体的沉积，推测可能为高糖引起神经血管屏障破坏，机体对某些未知的神经组织产生免疫反应所致。

其他

神经营养因子可以增强神经再生，刺激神经递质的表达，改变神经元的生理特性。有研究发现感觉神经纤维功能障碍的糖尿病患者皮肤存在神经生长因子(NGF)的缺失。一项有关重组人NGF的II期临床试验发现，该因子可以显著改善多发性糖尿病神经病变患者的临床症状。Schwann细胞培养研究和链脲菌素诱导的糖尿病大鼠动物研究显示，胰岛素样生长因子(IGF)-1通过磷脂酰肌醇-3激酶可阻止葡萄糖介导的细胞凋亡，从而达到对神经细胞的保护作用。同型半胱氨酸做为心脑血管病变的独立危险因素，与糖尿病神经病变也存在一定的关系，可能通过氧化应激以及一氧化氮而损伤微血管内皮细胞，影响相关维生素吸收而导致神经病变。

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